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2019年11月10日,这是一个草木摇落的秋日,Maddie Shaw静静地闭上了眼睛,带着对这个世界深深的眷恋,飞向了鲜花盛开的天堂。她的生命,永远定格在了15岁。

9岁的时候,这个爱笑的小女孩被诊断出得了一种致命性肿瘤——尤因肉瘤(Ewing sarcoma),尽管采用了各种治疗手段,她的病情并未得到有效控制,先后出现5次复发。在与病魔顽强抗争了近6年后,她最终没能坚守到黎明的到来。

尤因肉瘤,一种罕见的在骨骼和骨骼周围的软组织中出现的肿瘤,在青少年中最为常见。仅在美国,每年都有数以百计的孩子被诊断出罹患这种恶性肿瘤,平均诊断年龄约为15岁。很多尤因肉瘤患者即便接受了治疗,仍会出现复发或转移。令人忧心的是,在过去的30年里,没有任何一款针对尤因肉瘤的新疗法获得美国FDA的批准。

黑暗之中,坐落于美国休斯顿的Salarius Pharmaceuticals公司点亮了一盏灯,他们开发的候选药物seclidemstat(SP-2577),为饱受尤因肉瘤之苦的孩子们送来了一线光明。近日,在与药明康德内容团队的对话中,Salarius Pharmaceuticals公司首席执行官David Arthur先生畅谈了这款神奇的药物,以及儿童用药的现在与未来。

尤因肉瘤的标准治疗包括手术切除、放疗和化疗,不幸的是,很多时候这些疗法是无效的。“老实说,被诊断患有尤因肉瘤的儿童和年轻人目前没有多少治疗选择,” David Arthur先生指出,“有40%—45%的患者对标准治疗无反应或出现复发,且这部分患者的5年死亡率高达70%左右。”

能否找到一条对抗尤因肉瘤的新路?Salarius从表观遗传学中汲取了灵感。表观遗传学研究的是控制基因表达之开启/关闭的调控系统。如果调控基因表达的表观遗传酶发生失调,就会导致基因的不恰当激活或沉默,促使癌症的发生与发展。如果能够改变这些表观遗传调控因子的活性,就有可能带来一种全新的治疗手段。

在先前的研究中,研究人员曾发现,由于染色体易位,尤因肉瘤患者会出现一种致癌性蛋白——EWS/ETS融合蛋白。这种融合蛋白会联手其他蛋白来改变基因表达,促进癌症的发生。不过, EWS/ETS融合蛋白本身并不好对付,它高度无序,所以很难直接靶向。不过, Salarius的研究人员非常聪明,他们把对手换成了一种与EWS/ETS融合蛋白相互作用的蛋白——赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)。LSD1是一种表观遗传酶,常在癌细胞中高表达。

在尤因肉瘤中, EWS/ETS融合蛋白与LSD1沆瀣一气,不仅能够抑制抗癌基因,还会活化促癌基因。Seclidemstat是一种LSD1抑制剂,通过阻断EWS/ETS融合蛋白与LSD1酶的结合,它可以“拨乱反正”,逆转异常基因表达。David Arthur先生高兴地表示,在动物模型中,seclidemstat已被证明可以减缓/停止尤因肉瘤肿瘤的生长。

不过,不仅仅是Salarius,其他不少研究机构也注意到了LSD1抑制剂的潜力,但seclidemstat还有一门压箱底的绝活,这便是可逆性,事实上,seclidemstat是目前临床上仅有的两种可逆性LSD1抑制剂之一。

David Arthur先生介绍道,不可逆抑制剂会与LSD1酶内的FAD辅助因子永久结合。由于LSD1是细胞稳态所必需的,因此不可逆地抑制这种蛋白质会导致不良反应(如血液学毒性)。与之相比,seclidemstat可逆地绑定到LSD1,使其能够维持一定的功能。他指出, 迄今为止尚未观察到与seclidemstat相关的任何血液学毒性,有利于探索更灵活的给药方案,获得更高的治疗活性。

功夫不负有心人,seclidemstat所展现出来的潜力,让它先后获得了美国FDA授予的孤儿药资格、罕见儿科疾病资格(Rare Pediatric Disease Designation)和快速通道资格。如今,seclidemstat正在进行1/2期临床试验,试验对象包括此前治疗无效或肿瘤复发的尤因肉瘤患者。David Arthur先生表示,目前正在确定seclidemstat的最大耐受剂量并制定相应的安全方案,早期的安全性和有效性数据有望在2020年出炉。

Seclidemstat为尤因肉瘤儿童患者带来了重生的希望,但David Arthur先生也坦承,尽管人类已经步入了医学发展的全新时代,各种新技术、新疗法层出不穷,但儿童用药前进的步伐并不快,很多儿童患者面临着无药可用的窘境。

问题究竟出在哪里?David Arthur先生表示,重要因素之一便是儿童用药开发难度很大,与成人相比,儿童可以作为治疗靶点的基因突变比较少,而婴儿、青少年和年轻人之间的生物学差异,使得药物开发更加复杂。

此外,试验性候选药物有时会有毒副作用,而儿童对药物的反应与成人截然不同:通常对成人安全有效的药物,对某些甚至所有儿童年龄组来说可能是不安全或无效的。因此,研究人员和医药公司往往并不愿意让儿童参与临床试验,除非首先在成人身上确立安全性,而这一过程可能需要耗费数年时间。

“在过去的40年里,只有不到10种药物被开发出来用于治疗儿童癌症,与数以百计的成人癌症疗法相比,这个数字几乎不值一提。尽管我们对儿童癌症的了解有所增加,但仍有约五分之一的儿童癌症患者将死于这类疾病。很多罕见儿科疾病相关研究都面临着缺乏资金的窘境。面对形形色色的儿童癌症,医学进展依然缓慢,死亡率居高不下。”

不过,尽管面临着很多挑战,但David Arthur先生认为,儿童用药的整体开发环境在不断改善,整体形势趋向好转。以美国为例,先后有多项扶持性法案获得通过,包括提高资助额、鼓励药企为儿童癌症患者开发疗法等。特别值得一提的是,2019年9月,美国国会儿童癌症核心小组的成员提出了一项法案,将重新授权《创造希望法案》(Creating Hope Act),使FDA推出的罕见儿科疾病优先审评券计划永久化。

David Arthur先生强调,不少非营利性组织/基金会非常支持儿童用药的开发工作。Salarius已经从德克萨斯州癌症预防研究所(CPRIT)和美国儿童癌症基金会(NPCF)获得了价值超过2000万美元的各种支持。此外,Salarius也在利用NPCF的研究型医院网络,即阳光计划医院(Sunshine Project Hospitals),这表明业界与非营利性组织/基金会正在携手满足未竟医疗需求。

“从我们走进办公室那一刻起,我们的工作便是与癌症作斗争。”在谈到Salarius的历史使命时,David Arthur先生的话掷地有声。

尤因肉瘤很难对付,但再狡猾的“狐狸”也斗不过“好猎手”,我们期待seclidemstat的后续临床研究能够不断取得突破,真正造福全球儿童癌症患者。

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。